— Начнем с основ. Что такое вообще биоинформатика?
— Биоинформатика в самом общем смысле — это работа с биологическими данными математическими методами. Но иногда, употребляя этот термин, люди говорят о более узком направлении — работе с генетическими последовательностями. В этом смысле некоторые применения численных методов в биологии (например, анализ сложных изображений вычислительными методами) не считаются частью биоинформатики. А вот последовательности генома, структуры белков, филогенетические деревья — это всё наше.

— Филогенетические деревья — это родственные связи между близкими видами?
— Да, мы неизбежно будем много про них говорить. С понятием биоинформатики тесно связано понятие больших данных, гигантских объемов информации, которые бывает сложно пощупать просто руками и о которых нужно думать, как систематически их обрабатывать, чтобы выявить, например, какой-то слабый сигнал. И речь неизбежно идет о создании новых вычислительных алгоритмов. Причем вычислительная биология выступает не только потребителем численных методов, но и их вдохновителем — многие области computer science прогрессировали в результате того, что им ставились биологические задачи. Например, методы построения деревьев, основанных на данных графов, довольно сильно продвинулись именно поэтому.

— Давайте уточним еще одно понятие, которое вы употребили, — сигнал. Вы анализируете последовательность генов, идет ровная цепочка, и вдруг что-то выбивается из ряда, так?
— Да, но это могут быть самые разные вещи. Например, моя узкая специальность — каким образом по сравнению текстов, то есть генетических последовательностей, узнать, какие эволюционные силы действовали на эти последовательности. И, например, можно ли каким-то образом понять, что какие-то варианты этого конкретного гена были под действием естественного отбора. Если мы берем прибор, который прочитывает последовательность ДНК, получается такой длинный текст на 4-буквенном алфавите. И если мы прочитываем такие последовательности, например, из разных видов животных, или разных видов растений, или разных образцов коронавируса, то тогда мы получаем последовательности, которые возникли от какого-то общего предка в результате эволюционного процесса, в результате накопления и дальнейшего распространения мутаций. Но мутации бывают разные. Некоторые из этих мутаций, например, были для человека, или для растения, или для вируса полезными, им способствовал естественный отбор. Под его действием, по Дарвину, они становились всё более частыми. То есть основную идею придумал Дарвин полтора века назад, но каким образом на самом деле увидеть этот сигнал на этих последовательностях, люди догадываются только сейчас. Это одна из вещей, которые мы можем исследовать.

— А эти данные имеют предсказательную силу? Чтоб понять, куда движется эволюция этого организма?
— Всё-таки совсем не вся биоинформатика и даже не вся эволюционная генетика этим занимается. Эволюционная генетика — это в основном наука описательная, она рассказывает о том, что произошло в прошлом. Но можем ли мы из эволюционно-биологических соображений предсказывать будущее — это правда ужасно интересный вопрос и, пожалуй, самая сложная нерешенная задача эволюционной генетики сейчас. Я думаю, что если она будет решена (и некоторые подвижки есть) — то именно на материале вирусов, а не каких-то более сложных существ. Вирусы всё-таки простые, их геном — это, скажем, 30 тысяч букв, если мы говорим про коронавирус, и порядка 10 тысяч у ВИЧ, — в отличие от нашего генома, который 3,5 миллиарда букв. Конечно, закономерности изменения более короткого текста изучать проще. Мы можем отдельно поговорить о том, как именно и до какой степени эта эволюция предсказуема. Это действительно очень большая и очень важная задача.

— Эволюционная биология на примерах вирусов и прочих патогенов смыкается с медициной?
— Да, это одно из мест, где эволюционная биология смыкается с медициной. Я по образованию биолог, а не математик, как многие биоинформатики, мне легче судить с биологической точки зрения. Примерно треть смертей людей связаны с эволюцией каких-то простых клональных систем. Это могут быть вирусы или бактерии, которые адаптируются к антибиотикам, которыми мы пытаемся с ними бороться. Но это могут быть и клетки нашего собственного организма, которые в результате эволюции выходят из-под контроля организма и начинают жить своей собственной жизнью, приобретая те мутации, которые помогают им быстрее распространяться, метастазировать, а еще дают им возможность не реагировать на сигналы окружающих клеток, которые говорят им, что надо прекратить делиться и закончить жизнь самоубийством. И это тоже эволюционные процессы, поэтому в онкологических исследованиях сейчас очень активно используются эволюционные подходы. Например, в онкологической статье по генетике рака легко можно встретить эволюционные деревья, которые будут соответствовать эволюционному происхождению разных клеток внутри одного организма одного-единственного пациента, которые эволюционировали и в ходе этой эволюции приобретали какие-то мутации, которые делали опухоль всё более и более злокачественной.

— Когда началась пандемия коронавирусной инфекции, его геном был расшифрован в считаные дни. Что дала эта информация?
— Биоинформатики увидели, что этот вирус относится к уже известной группе Sarbecovirus, и назвали его SARS-CoV-2. Этот вирус оказался довольно близким родственником тому, который вызывал атипичную пневмонию 2002–2003 годов. Для меня лично, например, это сразу было красным флагом, что необходимо к нему отнестись очень серьезно. Но всё-таки тогда, в первые месяцы эпидемии, было несколько ложных тропок, которые вели не туда. Они относились, в частности, к происхождению этого вируса. Надежные данные на этот счет появились буквально в последние недели, а не тогда, полтора года назад. Некоторая проблема состояла в том, что вирус стоял немножко особняком на эволюционных деревьях, которые люди пытались реконструировать, и ничего достаточно похожего на него не было. Была последовательность, которая называлась RaTG13, которая была как-то близка, но впечатление было такое, что, если прикинуть скорость эволюции этого вируса и посчитать, какое время должно было пройти, чтобы вирусы настолько разошлись от общего предка, общий предок RaTG13 и нашего коронавируса жил много десятилетий назад.
А это слишком далеко, в природе явно должно было быть что-то ближе. И то, что не находилось ничего ближе, и давало возникать различным теориям о том, что этот вирус был рукотворным. Никаких прямых доказательств этого не было, и основным аргументом было как раз отсутствие чего-то похожего. Люди говорили: «Раз ничего похожего мы не видели, наверное, его кто-то сделал». Но на самом деле природное разнообразие этих вирусов исследовано очень плохо. Буквально несколько недель назад вышла в виде препринта работа, которая по-настоящему меняет эту область. В ней исследовали большое количество летучих мышей из карстовых известняковых пещер в Лаосе, и из этих летучих мышей было выделено много разных вирусов — и некоторые из них оказались гораздо ближе к нашему коронавирусу, чем этот самый исходный RaTG13. На мой взгляд, это в большой степени закрывает тему о рукотворном происхождении этого вируса. Возможно, мы до сих пор не можем полностью исключить на основании биоинформатики вариант, что он как-то подращивался и исследовался в лабораториях. Но это становится всё менее и менее вероятным.

— А с практической точки зрения, для терапии и предсказания хода болезни что дает геном? В связи с летальностью много говорят о так называемой фуриновой вставке.
— Недавно вышла статья в Nature: эксперименты на хомячках, в которых изменяли именно эту фуриновую вставку. Это кусочек из 12 букв у вируса, но в зависимости от последовательности, которую экспериментально модифицировали ученые, хомячки то болели, то умирали, то не умирали. И это была как раз та самая последовательность, которая несколько раз вела исследователей не туда. Потому что, например, в самом начале были работы, в которых просто пытались понять, откуда родом эта фуриновая вставка. Это действительно 12 нуклеотидов, но они кодируют всего-навсего 4 кислоты. И это место, которое легко разрезается определенным ферментом, что якобы облегчает проникновение вируса в клетки. Эту фуриновую вставку находили сначала в каких-то змеях, потом в рыбах, но это всё были совершенно неверные работы, которые подхватывались тогда прессой просто от информационного голода. Потому что это совершенно неочевидная задача: у вас всего-навсего четыре буквы, и вы их ищете по всей библиотеке. Представьте себе: если по всей Российской государственной библиотеке во всех текстах вы ищете последовательность из каких-то четырех букв, то вы неизбежно довольно много раз найдете ее в большом числе разных текстов. Это примерно тот подход, который использовали, и поэтому действительно много в ком нашли такие последовательности. Но эта простая последовательность мало о чём говорит.
Я уже упоминал лаосские коронавирусы, которые были получены из летучих мышей и оказались ближе всего по последовательности к нашему коронавирусу. Фуриновые вставки в них не обнаружены! Тем не менее эти вирусы уже были экспериментально изучены, и оказывается, что они могут связываться с ACE2-рецептором на поверхности человеческих клеток и так же, как наш коронавирус, могут достаточно эффективно проникать внутрь клеток. То есть эта фуриновая вставка не является абсолютно необходимой для того, чтобы этот вирус был патогенным в человеке.

— А какая мутация тогда нужна?
— Строго говоря, никто не знает, потому что у нас нет сведений обо всех тех вирусах, которые могли бы в принципе связаться с человеческими клетками, а также о том, почему одни могут это делать, а другие — нет. То есть мы не можем построить такую функцию и сказать, что вот такие последовательности нуклеотидов будут функционировать так, а такие будут функционировать иначе. Потому что, чтобы это валидировать, нам нужны эксперименты. А эксперименты — это довольно дорогая вещь. Биоинформатика помогает: мы пытаемся моделировать и строить догадки. Мы можем предложить очень много разных идей и гипотез о том, какие вирусы будут легче или сложнее проникать в человеческие клетки, о том, какие молекулы будут лекарственными средствами и т. д. Но пока это как-то экспериментально не проверено, это всё равно лишь предположения, по большому счёту, к сожалению, они выеденного яйца не стоят. К сожалению, биология не совсем точная наука. «Сухим» биологам без «мокрых» биологов до сих пор довольно сложно.

— Вернемся к коронавирусу. Эволюционные биологи говорят, что установили время возникновения этого нового коронавируса — октябрь 2019 года. А как вы оцениваете версию с китайскими шахтерами, которые заразились в 2012 году: чистили рудник от отходов жизнедеятельности летучих мышей-подковоносов, в организме которых было несколько родственных друг другу коронавирусов? Эти разные коронавирусы смешались с образованием нового, и шахтеры болели очень сильно или, кажется, даже умерли.
— Давайте немножко поговорим о том, откуда мы, собственно, знаем, что перескок этого вируса в человека произошел именно в конце 2019 года. Я уже упоминал эволюционные деревья — мы к ним всё время будем возвращаться. Мы можем посмотреть, насколько отличаются вирусы друг от друга — те вирусы, которыми болеют люди в настоящий момент эпидемии, — и посмотреть, как эта степень разнообразия вирусов зависит от того, когда именно был получен этот образец. И у вас получится такой растущий график: чем позднее был получен образец вируса, тем более разнообразны вирусы в этот момент. И вы можете сквозь этот график провести прямую линию и сделать две вещи.
Во-первых, прикинуть скорость, с которой этот вирус эволюционирует. Оказалось, что он эволюционирует примерно с той же самой скоростью, с которой эволюционируют другие коронавирусы, приобретая приблизительно 1 замену на 1000 букв (нуклеотидов) в год. А во-вторых, можно посмотреть, когда эта линия упирается в 0, то есть когда у всех современных коронавирусов, которые мы сейчас прочитываем у людей, был их последний общий предок. Тогда по другой оси мы сможем увидеть, когда именно этот общий предок жил. Это называется «модель молекулярных часов», в ней накапливающиеся мутации — это как будто тиканье маятника.
Вы знаете, что у вас в среднем раз в две-три недели каждая последовательность, передаваясь от одного человека к другому, приобретает одну мутацию — иногда больше, иногда меньше. Это случайный процесс, но, когда у вас много последовательностей и происходит большой объем эволюций, эти молекулярные часы тикают достаточно точно, и вы можете на этих молекулярных часах отсчитать обратно время и посмотреть, когда, собственно, была «полночь» и этот секундомер стартовал. И оказывается, что он стартовал как раз тогда, в конце 2019 года.
Могли быть какие-то вспышки до этого, это совершенно не исключено. Коронавирус — достаточно непривередливый вирус, он довольно легко перескакивает из одного вида в другой. Мы это видим по современному коронавирусу. К нам он пришел из летучей мыши (но это неточно), а теперь им болеют домашние и дикие животные, которые уже заражаются от человека, то есть межвидовой барьер пробивается довольно легко. Мы это видим по всяким другим коронавирусам, например MERS, которым люди многократно заражались от верблюдов начиная со вспышки в 2012 году.
Но возвращаясь к китайцам и китайским шахтерам: возможно, были какие-то другие перескоки тогда, давно. Кто-то заболевал коронавирусом, которого до этого ни у кого не было. Но в современном разнообразии, в современной эпидемии коронавируса те давние случаи не сыграли никакой роли. Я очень удивлюсь, если мы сейчас внезапно отсеквенируем у кого-нибудь вирус, который по своим молекулярным часам будет гораздо дальше отстоять от всех остальных современных коронавирусов; это будет означать, что какая-то часть эпидемии была до этого незасеченной. Сейчас мы можем утверждать, что вся наша текущая пандемия началась неизбежно в 2019 году от какого-то вируса, который перескочил в человека в конце 2019 года.

— На мой дилетантский взгляд, главное коварство нынешнего коронавируса, если сравнить с тем первым SARS-MERS, — в бессимптомности у определенной части населения.
— Здесь ваш дилетантский взгляд абсолютно совпадает с профессиональным, потому что ровно это во многом объясняет его успешность. У первого SARS, у атипичной пневмонии, фактически отсутствовал этот бессимптомный период в начале. Симптомы становились видны почти сразу. А у нашего настоящего SARS-CoV-2 примерно половина заражений случаются еще до того, как люди начали испытывать какие бы то ни было симптомы. То есть если я заболеваю, то я примерно половину людей заражаю до того, как я начал испытывать какие-то симптомы, а вторую половину уже после. Это, конечно, очень помогло в «создании» пандемии.

— А влияет ли на его эволюцию наше поведение? Объясню: вот коронавирусу для продолжения его существования нужно быстро перескакивать. Тогда вводится карантин, люди перестают общаться — его эволюционирование в сторону быстрого распространения прекратится?
— Направление отбора от того, что мы вводим карантин, не меняется — всё равно отбираются те варианты вируса, которые способны легче передаваться от одного человека к другому. Меняется сила этого отбора, а точнее, его эффективность. Важно понимать, что скорость адаптивной эволюции — скорость, с которой вирус приобретает новые мутации, которые для него полезны и которые делают его всё более приспособленным к жизни и передаче от одного человека к другому, зависит от силы естественного отбора: от того, насколько полезной для него оказывается та или иная мутация. Но также она зависит и от того, сколько вообще вируса на земном шаре и сколько вируса находится под влиянием этого отбора. Чем больше вируса, тем больше у него возможности адаптивно эволюционировать. То есть, размножая в себе вирус, допуская такую масштабную пандемию несмотря на то, что у нас есть средства борьбы с ней, более эффективные, чем те, которые сейчас применяются, позволяя вирусу жить в таком количестве на Земле, мы даем естественному отбору больше пуль для стрельбы по этой мишени. Даем ему больше шансов эволюционировать в более адаптированные к нам варианты.
И это с неизбежностью происходит. Действительно, в начале пандемии я в этой же студии говорил о том, что изучение эволюции вируса сейчас в основном нужно нам для того, чтобы отслеживать его распространение, но эти мутации никак особенно на него не влияют. Это как будто такие маленькие закладочки, которые позволяют нам отличать один вариант от другого — не более. С тех пор ситуация изменилась.

— Почти год назад я разговаривала с вашим американским коллегой Евгением Куниным. Я его спросила про скорость мутации. Он сказал: «По сравнению с гриппом, конечно, очень медленная скорость мутации».
— Именно, а с тех пор ситуация изменилась, теперь мы видим, что вирус адаптируется. Можно отдельно обсудить, почему это было хуже видно, и, по-видимому, этот процесс был менее интенсивным в начале пандемии и более интенсивен сейчас. Но те замены, те изменения, которые происходят в вирусе сейчас, делают его более адаптированным. В первую очередь речь идет, конечно, о тех изменениях, которые лежат в основе знаменитых именованных вариантов — «альфа», «дельта».

— А биоинформатики могут предсказать ближайшее развитие событий?
— Можно пытаться говорить о том, насколько будут распространены или редки в будущем те варианты, которые сейчас у нас уже есть, или можно пытаться предсказывать возникновение новых вариантов. Первая задача отчасти решаема. Сейчас одна из целей этого гигантского глобального предприятия по чтению большого числа геномов коронавируса — это попытка засечь варианты, пока они еще редкие. Когда вариант еще редкий, вы, если у вас прочитано достаточно много геномов, например, по скорости роста его частоты можете оценить, насколько он лучше своих конкурентов, оценить эту самую силу отбора в его пользу (например, если речь идет о новом варианте — скажем, «дельте») и прогнозировать, как будет выглядеть эпидемия в вашем регионе, например, несколько недель спустя. Когда речь шла про «альфу», довольно быстро, пока она была еще редкой, было оценено, что она приблизительно в полтора раза более трансмиссивная, то есть фактически отбор способствует этому варианту примерно в полтора раза с большей интенсивностью, чем предковым вариантам. Если вы это знаете, то вы можете просто вставить это в соответствующее уравнение и сказать, сколько у вас будет «альфы» через неделю, через две, через три, через месяц или через полтора месяца. И вы быстро увидите, что хотя сейчас ее 5 %, но через полтора месяца ничего, кроме нее, не будет. То же самое мы делали для «дельты» в России.

— И угадали?
— Да, но там не надо быть семи пядей во лбу. Вы просто проводите кривую через эти точки и, как правило, знаете, что произойдет. Конечно, могут быть сюрпризы, могут возникнуть новые варианты. Например, мы думали, что в России распространится и закрепится «альфа», но этого не произошло, потому что пришла «дельта», и «дельта» вынесла всё разнообразие вирусов, которое у нас наблюдалось. Это более простая задача. И есть более сложная задача, которая в том, чтобы заранее предсказывать, насколько хороши будут новые варианты, возникающие в результате новых мутаций, которые люди пока еще не видели. И вот эта задача гораздо более сложная, она пока что еще не решена.
Проблем здесь несколько. Вы можете прикинуть, насколько будут полезны для вируса мутации поодиночке, потому что вы их уже видели когда-нибудь раньше. Например, мутация в позиции 215 увеличивала скорость распространения вируса на 10 %, а в позиции 584 — еще на 10 %. Но дальше возникает вопрос: а если эти две мутации возникнут вместе, то у вас будет увеличение на сколько, на 20 %? А может быть, на 50 %, а может быть, на 0 %, потому что эти мутации друг другу мешают. То, что называется эпистатическое взаимодействие, — это самое сложное, что мешает строить такого рода прогнозы. Мы можем предсказывать эффект одиночных мутаций, но нам очень сложно предсказывать эффект сочетания мутаций. Из того, что мы сейчас знаем, по-видимому, эпистаз внутри генома этого коронавируса достаточно силен. Мы это раньше видели в других вирусах — в ВИЧ, в гриппе. Но сейчас появляется всё больше данных, что он довольно силен в коронавирусе. То есть этот текст, эти мутации нельзя рассматривать по отдельности. Приходится думать про них в сочетаниях, и это сразу делает всю картину гораздо более сложной.

— А как вы относитесь к гипотезе искусственного происхождения коронавируса?
— Давайте конкретизируем, что именно можно подразумевать по этой фразой. Есть три разные в принципе теоретические возможности происхождения: какое-то участие человека именно в его создании, участие человека в его хранении в лаборатории — в этом случае специально с ним ничего не делалось, — и чисто природное происхождение. Первая возможность, на мой взгляд, сейчас полностью исключена. Никаких, никаких следов генетических манипуляций или генетических модификаций этого вируса не видно. Нет прямых свидетельств, но есть очень много косвенных свидетельств того, что ничего похожего не происходило. Вторую и третью возможность разделить — это сложнее. Сейчас есть достаточно убедительное, на мой взгляд, свидетельство того, что его происхождение полностью естественное, что это был перескок один или даже несколько перескоков в людей напрямую из животных, с которыми эти люди взаимодействовали. Часть из этих доказательств происходят из эволюционных деревьев, к которым мы всё время возвращаемся, и вот одно из них. В начале эпидемии было хорошо видно две большие эволюционные линии этого вируса в популяции человека. И они оказывались немножко в разных местах в Ухане и отчасти были связаны с несколькими разными рынками, на которых продавались самые разнообразные дикие животные. На одном рынке возник один вариант, на другом рынке возник очень похожий, очень близкий, но другой. И это очень сложно себе представить в сценарии с лабораторной утечкой. Значит, это должен был быть уже не один человек, который заразился в лаборатории, а два таких человека, которые заразились бы в лабораториях, — а потом ходили бы по двум разным рынкам. Не очень правдоподобно. С другой стороны, такое абсолютно легко себе представить из естественной зоонотической гипотезы, что вирус просто перескочил из каких-то животных, потому что у этих рынков одни и те же поставщики. Мы ведь представляем себе, например, московскую ситуацию, на разных рынках вы можете увидеть одни и те же продукты одного и того же производителя.

— Это какие-то контрабандные животные, говорили о панголинах?
— Повторюсь, мы не знаем точно, какой именно был промежуточный хозяин, от какого именно вида бы случился перескок. Это могли быть не летучие мыши, это могли быть енотовидные собаки или кто-то еще. Но суть в том, что, по-видимому, эти животные уже несли в себе какие-то немножко отличающиеся варианты вируса, поэтому в разных местах распространили немножко разные варианты. Это те результаты, которые есть сейчас. Это не 100 %-е доказательства, но это свидетельства в пользу того, что всё-таки это было чисто природное происхождение.

— Но ведь были и случаи лабораторных опытов и утечек?
— В 2008 году голландский ученый Рон Фуше экспериментировал с недавно появившимся вирусом птичьего гриппа и пытался понять, какие варианты этого вируса могут передаваться между хорьками. Хорьки — обычная модель для изучения гриппа человека, у нас много сходств в дыхательных системах, насколько я помню. Он получил вариант вируса, который отличался пятью мутациями и был способен инфицировать млекопитающих. Но вышли научные публикации, а утечки никакой не было. Хотя была большая задержка в публикациях, потому что действительно пришлось собирать разные комитеты и думать, насколько опасны сведения об этих мутациях, чтобы их опубликовать в открытой печати. Но это вот уже больше 10 лет назад было опубликовано, и никакого вреда от этого, насколько можно судить, не случилось.

— Кроме пользы!
— Да, кроме пользы. А польза заключалась в том, что знание мутаций, которые позволяют вирусу перескакивать от одного вида на другой, помогает нам понять, как это вирус работает. И такие работы, которые связаны с приобретением вирусами новой функции, то, что называется gain-of-function research, — это область, которая строго и жестко регулируется. Никаких свидетельств того, что вот что-то такое происходило в Китае, в этих лабораториях Уханя сейчас у нас нет.

— Но была утечка в 1977 году?
— Да, тогда это могла быть действительно утечка из лаборатории, хотя опять-таки прямых данных на этот счет нет. Просто тот вариант гриппа, который считался вымершим за несколько десятилетий до этого, внезапно заново возник, причем ровно в том виде, в каком он вымер. То есть можно себе представить такое, что его люди долго не замечали и он как-то передавался либо редко-редко в каких-то конкретных местах от одного человека к другому, либо он передавался между какими-то животными. Но в обеих этих ситуациях он бы изменялся, эволюционировал. А тут он возник пару десятилетий спустя ровно в том же виде, в каком он исчез. И вот это дало людям основание предполагать, что, возможно, он действительно хранился в это время где-то в морозильнике. Но опять-таки это косвенный вывод...

— То есть за руку никто не ловил?
— За руку никто не ловил, но в любом случае речь могла идти об утечке, но не о модификации. Повторюсь, он возник ровно в том виде, в каком он как бы исчез.

— Мы плавно перешли от коронавируса к гриппу. Когда возник вирус гриппа у человека, это известно?
— Вирус — то, что мы называем вирусом гриппа, — это изменяющийся объект. Он сопровождал человека столько, сколько мы можем проследить ретроспективно. За последние 100 лет, когда эта история более-менее прослежена, варианты этого вируса менялись многократно, а в целом разнообразие в среде вирусов гриппа гораздо больше, чем в человеческой популяции. Что было до ХХ века, мы не знаем — есть исторические данные о том, что был какой-то русский грипп 1889 года, но хорошо мы знаем его историю начиная с «испанки».

— Я хотела спросить как раз о ней. Там было четыре волны, похоже на ковид, параллели можно провести?
— Грипп — это самое распространенное и хорошо изученное респираторное заболевание, поэтому оно за неимением лучшего для всех как бы служит аналогией коронавируса. Но «испанка» была не последней пандемией гриппа, в течение ХХ века было их несколько: в 1957 году, в 1968, 1977, в 2009 (то, что называлось «свиной грипп»). И каждый раз каждая такая пандемия была связана с возникновением радикально нового варианта гриппа. В этом смысле у нас есть несколько моделей того, что сейчас происходит с ковидом. Действительно, тот вариант, который возник в 1918 году («испанка»), похож на тот вирус, который существует до сих пор. Смертность от этого гриппа сейчас гораздо меньше, чем тогда, потому что он возникал в иммунонаивной популяции, а сейчас он ходит в популяции, частично к нему иммунизированной в результате того, что мы в какие-то моменты нашей жизни им переболели и/или когда-то вакцинировались от него. Это аналог того, что будет с ковидом: сложно себе представить, что мы этот вирус забьем полностью, он, вероятно, останется с нами жить...

— Он станет сезонным?
— Насколько сильная будет его сезонность, сложно судить. Может быть, он будет сезонным, как грипп, а может, у него сезонные колебания будут мягче, или они будут отсутствовать вообще. Но ясно то, что мы с ним останемся сосуществовать, поэтому я надеюсь, что сейчас все здравомыслящие люди привьются. И после этого вирус будет иметь дело с популяцией, которая иммунизирована: вакцинирована или, к сожалению, переболела. Болеть гораздо хуже, чем вакцинироваться, потому что, когда вы болеете, вы умираете с некоторой вероятностью, а если вы вакцинируетесь, вы, если после этого всё же заболеваете, не умираете от этого практически никогда — хотя заболеть можете, ни одна вакцина дает 100 %-й защиты даже против того варианта, на основании которого она создана. И в результате эволюции вирусов, в результате возникновения новых вариантов заболевания после вакцинации становятся более частыми. Я сам здесь могу быть примером. Я заболел коронавирусом после вакцинации — через несколько месяцев. Но, повторюсь, здесь важно именно помнить о цифрах. Эффективность защиты вакцины от повторного инфицирования относительно небольшая, а эффективность защиты от тяжелого течения, или от смерти, или от госпитализации — огромная. На уровне популяции, на уровне страны и мира такие случаи будут — не только инфицирования, но и, к сожалению, тяжелого течения и даже смерти среди вакцинированных. А если (было бы хорошо) у вас будет вся популяция вакцинирована, то тогда все смерти от вируса будут среди вакцинированных, потому что никаких других не будет. Но это не значит, что вакцина не работает. Есть надежные данные о том, что вакцина остается эффективной против тех вариантов, которые сейчас циркулируют. В принципе, не исключено, что когда-то, в какой-то момент возникнут варианты, против которых эффективность имеющихся вакцин будет еще ниже. Это будет означать, что нам нужно создавать новую вакцину. Современные технологии — прежде всего мРНК — позволяют обновить вакцину весьма быстро, хоть и не моментально. Ученые думают на шаг вперед и планируют, что они будут делать, когда придет такой вариант, с которым нынешние вакцины не справляются. Но пока нет оснований этим заниматься, потому что вакцины остаются эффективными и против новых вариантов, они со всем справляются.

— За нынешними штаммами гриппа вы следите сейчас? Прививаться надо на фоне ковида?
— Прививаться, безусловно, надо, хотя забавным образом ковид сыграл положительную роль в борьбе и с гриппом, потому что ковидный карантин и средства защиты от ковида также являются и средствами защиты от гриппа. Курьез: один из вариантов гриппа, грипп В/Yamagata, стал, похоже, жертвой нашей борьбы с ковидом. Он вымер, его никто не наблюдал с 2020 года, хотя, может быть, он где-нибудь еще прячется. Но есть три других варианта, которые важны. Я в этом году от гриппа привился, он продолжает представлять опасность. Особенно в ситуации, когда в прошлом году эпидемия гриппа была достаточно мягкой из-за борьбы с ковидом, у многих из нас ослаб имеющийся иммунитет к нему, и этот грипп может таить в себе сюрпризы. Поэтому я думаю, что сейчас это очень хорошая идея — привиться от него.

— Можем ли мы предположить, какова жизнь после ковида — или как минимум после активной фазы пандемии?
— Четкие прогнозы строить очень сложно, но уже нужно пытаться думать о том, каким именно образом нам придется сосуществовать с этим вирусом дальше. Несколько вещей можно уже отметить. Во-первых, сейчас есть довольно надежные данные о том, что иммунная защита ослабевает со временем, так что вакцинироваться придется повторно и многократно. Во-вторых, мы видим продолжающуюся адаптивную эволюцию этого вируса, то есть он приобретает новые мутации, которые делают его «всё лучше и лучше». Такая эволюция бывает двух типов. Либо мутации увеличивают его трансмиссивность, позволяют ему всё лучше и лучше приспосабливаться к жизни в нас. Эти низко висящие плоды вирус в конце концов соберет, он быстро справится с тем, чтоб лучше передаваться от одного человека к другому. Но на этом его адаптивная эволюция не закончится, потому что дальше на него будет действовать изменяющийся естественный отбор, связанный с нашим иммунитетом: наша адаптивная иммунная система будет приобретать защиту от каких-то вариантов этого вируса, а ему придется всё время эволюционировать, приобретая новые мутации, которые уходят от существующей защиты. Фактически будет такая продолжающаяся гонка вооружений.

— Но есть же предел числа мутаций?
— Скорее нет, чем да. Если у вас геном 30 тысяч нуклеотидов, то сочетаний из возможных мутаций в этом геноме у вас огромное, астрономическое, больше, чем астрономическое, количество. Мутации происходят в самых разных белках. Больше говорят про спайк, но это не только он. Например, этот вирус, не совсем понятно почему, систематически пытается избавиться от гена orf-8, который почему-то ему не очень нравится в людях, хотя до этого он был, по-видимому, ему полезен. Вероятно, он играет какую-то роль во взаимодействии с иммунной системой. Другие мутации улучшают его полимеразу — белок, который позволяет ему интенсивнее размножаться. И так далее: адаптивные для вируса мутации происходят по всему геному, мы это видим в нашей работе. Совместно с коллегами из Санкт-Петербурга мы исследовали пациентку, которая болела коронавирусом в течение 11 месяцев, почти год. Это не то, что называется долгий ковид, когда у людей остаются какие-то побочные эффекты от заболевания в течение долгих месяцев, но самого вируса нет. Это именно ситуация, когда из нее можно было выделить вирус в течение всего этого времени. Таких случаев описано несколько.

— У нее была лимфома, да?
— Все эти случаи связаны с по какой-то причине подавленной иммунной системой. И это означает, что вирус приобретает возможность эволюционировать внутри организма одного человека. И в этой ситуации мы тоже видим те же самые адаптивные мутации, которые мы наблюдаем в общей популяции. В нашей работе мы продемонстрировали, что этот вирус может персистировать в организме в течение долгого времени, — пока наш случай самый долгий среди подобных. И почему это важно? Потому что, возможно, новые варианты, новые сочетания мутаций, которые оказываются вместе такими полезными для вируса, возникают именно таким способом.

— То есть это такой человек-инкубатор?
— Если угодно, да. И, по-видимому, когда такие люди болеют, нужно какие-то специальные меры пытаться принимать для того, чтобы они минимально передавали вирус дальше. Это не единственный механизм эволюции вируса, но, по-видимому, достаточно важный. С вариантом «альфа» есть существенные основания думать, что именно таким образом он возник, потому что там не видно промежуточных вариантов. Обычно, когда эволюция идет в такой хорошо изученной вещи, как коронавирус, вы видите все промежуточные этапы — когда появилась одна мутация, потом одна и еще вторая и т. д. А в «альфе» мы внезапно увидели некоторое новое сочетание 10 новых мутаций в геноме, которых никто не видел до сих пор, — и все они были накоплены достаточно быстро, за достаточно короткое время. Это могло произойти в пациенте с подавленной иммунной системой. Это гипотеза, так как этого пациента никто не видел, но она достаточно обоснованная.

— Какие важные вопросы, связанные с новым коронавирусом, сейчас для вас как для биоинформатика, эволюционного биолога пока остались без ответа?
— Мы с вами их отчасти уже коснулись. Самое интересное — это эпистатические взаимодействия внутри генома между разными мутациями. Кроме того, есть механизм эволюции вирусов, который пока что еще не выстрелил, но я боюсь, что выстрелит, — это рекомбинация. Это такая ситуация, когда одна клетка оказывается инфицированной двумя разными вирусными частицами, так что в ней получаются новые варианты вируса, у которых начало взято из одного родителя, а конец — из другого. И мы знаем, что этот процесс был важен в происхождении нашего современного коронавируса: он изначально является продуктом нескольких событий рекомбинации, которые произошли еще до того, как он перескочил в человека. Тем не менее среди людей он пока рекомбинирует не очень много. Но по мере того, как разнообразие этого вируса в людях будет становиться всё больше и больше, я думаю, что этот процесс будет становиться всё более и более значимым, и не исключена рекомбинация с другими коронавирусами, которые живут сейчас в других животных. За этим нужно следить очень внимательно.

— Чем бы вы сейчас занимались, если бы не случился SARS-CoV-2? Какие исследования вы бы продолжили или начали в Сколтехе, в частности?
— Когда пришел коронавирус, пришлось часть группы перенаправить на этот новый объект и отвлечь от их текущих дел, хотя у нас и сейчас довольно много разной работы идет по другим вирусам, никак не связанным с ним. У нас выходят работы по гриппу, по вирусу клещевого энцефалита. Кроме того, наша группа занимается не только вирусной эволюцией, мы также занимаемся эволюционной геномикой других объектов и пытаемся разобраться с тем, как именно естественный отбор накладывает отпечаток на эволюцию в том числе и высших организмов, таких как мы с вами, например. И это большое отдельное направление. Сейчас у нас вышел препринт замечательной, очень сильной аспирантки Анастасии Столяровой, связанный со свойствами эволюции организма, который имеет очень-очень высокую изменчивость, — это древесный гриб шизофиллум. Мы случайным образом выбрали два генома из двух грибов, собранных с одного дерева, — а они отличаются настолько же, насколько человек отличается от белки. И оказывается, что в настолько изменчивом объекте и эволюционные силы можно с гораздо большим разрешением исследовать. Это очень интересное направление, которое мы сейчас ведем.