— Почему у одних людей бывает сразу целый букет аллергий и других аутоиммунных заболеваний, а у кого-то ничего такого вообще нет?
— Люди, системно склонные к развитию аутоиммунных заболеваний, существуют, — но таких на самом деле совсем немного. У них есть какая-то врожденная поломка в иммунной системе, ошибка или особенность в генах. У всех нас геномы чуть-чуть отличаются, из поколения в поколение в них накапливаются мелкие ошибки, но у всех эти ошибки разные. Бывает так, что кому-то не повезло, его иммунная система настроена так, что вероятность развития аутоиммунного заболевания оказывается существенно выше, чем в среднем по популяции.
Но при этом в целом аутоиммунных заболеваний много, и они очень распространены, это такое тяжелое бремя для человечества. И подавляющая их часть приобретается видимо не потому, что человек как-то особенно к ним склонен.

— А почему тогда?
— Мы — продукт эволюции, и наша иммунная система сформировалась так, чтобы увеличить вероятность нашего выживания, размножения, возможно обеспечить необходимую продолжительность жизни (например чтобы бабушки заботились о внуках). Для того чтобы уметь распознать любую чужеродную инфекцию, иммунная система несет огромный набор разных иммунных рецепторов.
Это миллионы и миллиарды вариантов рецепторов на поверхности Т- и В-лимфоцитов, клеток адаптивного иммунитета. С помощью этих рецепторов лимфоциты способны распознать почти любой патогенный организм, любую инфекцию. Вирусы, бактерии, грибы, — патогены чрезвычайно разнообразны и продолжают эволюционировать. Для того чтобы распознать новые молекулы, с которыми мы ранее в эволюции не встречались – адаптивный иммунитет формирует сотни миллионы вариантов молекул-рецепторов в каждом из нас, и многие миллиарды и даже, наверное, триллионы на уровне популяции.
То есть иммунная система сделана так, что она теоретически способна распознать всю вселенную возможных патогенов. И здесь возникает проблема баланса: необходимо, с одной стороны, иметь огромное разнообразие рецепторов для очень многих разных патогенов, а с другой стороны, при таком огромном разнообразии не атаковать собственный организм. Для иммунной системы это математически сложная задача, — сделать такой набор молекул-рецепторов, который обладает достаточным разнообразием, чтобы узнать практически всё, что угодно чужое, но при этом, чтобы они не налипали на части нашего организма.
Для этого, во-первых, рецепторы исходно отбираются так, чтобы не атаковать наши собственные ткани. Во-вторых, особенно в первые несколько недель и месяцев после рождения, но и в дальнейшем, иммунная система человека собирает информацию о том, какие молекулы мы можем встретить в этом мире. В нашем организме масса белков, молекул ДНК и РНК, а еще они в еде, в воздухе, в микробиоте, — бактериях, заселяющих наш кишечник. Иммунная система тренируется, играет с ним, распознаёт их как что-то неопасное. И эту информацию она запоминает. Это позволяет свести к минимуму аллергические и аутоиммунные реакции.

В целом, за время нашей жизни, иммунной системой создается своего рода каталог образов разных молекул, который хранится и пополняется всю жизнь. Это включает и память о перенесенных инфекциях, и толерантность к безопасным антигенам. Кроме того, молекулы, выдающие патогены, важно не просто узнавать, но еще и запомнить, как именно лучше активировать иммунную систему: при встрече с вирусом нужны одни действия, а с бактерией – другие. То есть она выбирает и запоминает – что нужно делать если мы снова встретим ту или иную молекулу.

— Если Т клетка в первый раз встречает ту молекулу, в которой смысл ее жизни, она что делает?
— Большая часть разнообразия Т клеточных рецепторов никогда нам не потребуется, этот такой миллиард спящих ключиков. Но если один из них сработал, лимфоцит, который его нес на своей мембране, активируется и начинает размножаться, отправляя свои копии-клоны с этим рецептором в атакованные ткани организма, чтобы искать там обнаруженный исходным лимфоцитом патоген. После этого первичного ответа адаптивного иммунитета формируются клоны Т-лимфоцитов памяти, несущие такой же рецептор. Эти клоны также запоминают, в каких тканях им преимущественно нужно находиться и что нужно делать, чтобы обезвредить патоген, несущий вызвавшую их к жизни молекулу-антиген. Т-лимфоциты способны воспринимать сигналы опасности от других клеток организма, обмениваться полученной информацией и как-то ее обрабатывать, интерпретировать.
Вся эта система, способная обрабатывать информацию о встреченных чужеродных молекулах, опасных и не опасных, система, способная принимать и запоминать принятые решения, называется адаптивным иммунитетом.

— Получается, адаптивный иммунитет — это еще одна система памяти в нашем организме? Даже не просто память, а почти альтернативный разум: занимается анализом информации, категоризацией, делает какие-то выводы?
— Да, эта система анализирует информацию о том, с какими антигенами, в каких обстоятельствах, в какой ткани мы встретилась. И принимает решение, что с этим делать, запоминает это решение, воспроизводит его, хотя может и забыть со временем. Как и с другими видами памяти, иногда забыть полезней чем помнить бесконечно.
И да, это фактически интеллект — независимый, отдельный интеллект. Хотя на самом деле иммунная система непрерывно взаимодействует с нервной системой по ряду каналов. Этот интеллект нас защищает

— А аутоиммунные заболевания — ошибки этого интеллекта, что-то вроде иллюзий восприятия?
— Да, за нашу жизнь «иммунный интеллект» принимает миллионы решений. Но так как система очень сложна, она не может быть на сто процентов защищена от ошибок. Таких ошибок на самом деле допускается немало. Это не только крупные ошибки, которые выражаются в том, что теперь иммунная система атакует наши клетки, и мы получаем аутоиммунное заболевание. Есть другие ошибки, менее заметные. Например, иммунная система, встретив бактериальную инфекцию, ошибочно запускает процессы, которые подошли бы скорее для вирусной инфекции. Или входит в конфликт с какими-нибудь полезными бактериями кишечника.
Накопление таких ошибок приводит к избыточной активности иммунной системы, избыточным воспалениям и гибели наших собственных клеток. Есть такой термин в английском языке inflammaging, то есть воспаление, нарастающее с возрастом. Вот тут бы и пригодилось умение забывать, но у нашей иммунной системы плохо получается забывать эти ошибки. Люди с возрастом ведь тоже приобретают не только полезные привычки, но и вредные какие-то вещи. Здесь примерно такая же история.
Интересно, что у других животных этот баланс запоминания и забывания может быть устроен иначе. Мы изучаем долгоживущего грызуна, слепыш называется. Он подземный, и тоже живет очень долго, как и знаменитый своим здоровым долгожительством голый землекоп. Хотя это разные звери, не близкие родственники, но их эволюция пошла видимо параллельными путями, которые привели к тому, что они мало и легко болеют, у них в старости не развивается это самое воспаление, нарастающее с возрастом.

— А сколько живут слепыши?
— Их родственники живут по паре лет, а они не меньше двадцати, точно не известно. Довольно трудно это померить, потому что, когда вы ловите в природе зверя, он выглядит как молодой. Сколько бы им ни было лет, они выглядят одинаково и ведут себя одинаково. Всю жизнь они веселые, здоровые, и любят спариваться.

— В чем же секрет слепыша?
— Слепыши живут небольшими семьями под землёй, и видимо, не очень много общаются. Может быть, это позволяет их иммунной системе не так сильно беспокоиться о защите от эпидемий — вероятность передачи инфекции меньше. То есть у них адаптивный иммунитет в целом устроен так же, как наш, но видимо память не такая долгая.
Секрет слепыша в том, что он не злопамятный. Его иммунная система хорошо забывает, то есть, у него не накапливаются с возрастом, или в значительно меньшей степени накапливаются, клоны Т клеточной памяти.

— То есть у слепыша него баланс между бдительностью к чужим и опасностью навредить своим настроен по-другому: иммунитет не такой бдительный, но и своим реже вредит.
— Да, и тут еще важна продолжительность иммунного ответа во времени. Если мы позволяем иммунной системе запомнить что-то и воспроизводить всю жизнь, то мы делегируем ей очень большую ответственность. Если она ошиблась, то у нас проблемы, возможно, навсегда. То, что иммунная система по ошибке устроила воспаление — это еще ничего, пройдет. Но если она запомнила свое решение на всю жизнь, возникает большая проблема — хроническое воспаление. Формируется «воспалительная ниша», в которой в итоге возникают, в том числе, онкологические заболевания.
Но если бы мы позволяли ей быстро забывать все, что она запомнила, то тоже попали бы в нехорошую ситуацию. Приходит заново ковид, а наши Т-лимфоциты уже забыли и его, и что в таких случаях делать?

— Можем ли мы хоть частично научиться у слепыша его забывчивости?
— Это сложно. У нас в организме существуют накопленные с возрастом сотни тысяч клонов памяти, среди них возможно сотни и тысячи — с ошибками. Мы хотим сбросить этот груз и стать снова молодыми, но сделать это чрезвычайно непросто. Если полностью сбросить иммунную память, то вы попадаете в ситуацию огромного риска. Вы сбрасываете при этом и свое толерантное отношение к собственной микробиоте, и к еде, и ко всему знакомому. И вашу защиту от всех вирусов и бактерий, с которыми вы сталкивались. Если обнулять иммунную память полностью, последствия будут тяжелыми. Надо сбросить как-то аккуратно. Преимущественно, может быть, сбросить те клоны, которые хронически активированы несмотря на то, что вы в целом живете в благополучной среде.
Идеи такие есть, подходы развиваются, — есть надежда, что чему-то мы у слепыша научимся. Меня он точно очень многому научил: для меня исследование этого зверя оказалось решающим звеном в формировании картины того, как вообще правильно и неправильно может работать иммунитет. Когда я на примере слепыша увидел, что иммунная система может быть настроена по-другому, у меня наконец сложился паззл, который долго не получался.

— Выходит, аутоиммунные заболевания — это плата человечества за чересчур надежную защиту от инфекционных болезней?
— Аутоиммунные заболевания — это ошибки, допущенные и воспроизводимые нашей иммунной системой. Ужас и красота ситуации заключаются в том, что человек может очень тяжело болеть и умереть из-за того, что всего одна клетка в его организме приняла решение размножиться и сохраниться. И вот у него теперь живет несколько миллионов одинаковых клеток, готовых атаковать его собственный организм.

— Можно ли как-то остановить эту армию клонов?
— Это и есть цель наших исследований. Мы должны как-то сломать этот тип клонов-лимфоцитов, несущих рецептор, который реагирует на наши собственные молекулы. Их надо найти, а потом попытаться либо прицельно уничтожить, либо подавить. Но найти их очень не просто.
С другой стороны, можно создать клетки, которые подавляют иммунный ответ на конкретный антиген — так называемые регуляторные Т-лимфоциты. Люди работают над вакциной, и мы тоже думаем в эту сторону сейчас, которая будет показывать иммунной системе молекулы, на которые она ошибочно реагирует, и «объяснять» ей, что это — «хорошие молекулы». Тогда иммунная система сама начнет производить клоны регуляторных Т-лимфоцитов. Чтобы сделать такую вакцину, даже не обязательно знать, как выглядит нужный лимфоцит-клон, — нужно лишь знать молекулу, на которую он ошибочно реагирует. Такая вакцина будет вызывать к жизни популяции клонов- лимфоцитов, которые тоже будут распознавать этот же самый антиген и успокаивать понапрасну защищающуюся от него иммунную систему.

— Получается, это полная противоположность обычным вакцинам, помогающим организму вовремя распознать патоген и защититься…
— Да, такая вакцина, наоборот, антиген-специфично блокирует иммунную систему. Такие вакцины, рассчитанные на группу каких-то конкретных антигенов, могут быть относительно универсальны и подходить большому числу людей, страдающими аутоиммунными заболеваниями.
Другой подход – это созданный нами препарат для терапии болезни Бехтерева, сенипрутуг. Он прошел вторую фазу клинических испытаний и в апреле этого года был зарегистрирован, сейчас должен появиться на рынке. Это антитело — белок, который облепляет лимфоциты, несущие ошибку, из-за которой возникает болезнь Бехтерева. А клетки, облепленные антителами, съедаются макрофагами и натуральными киллерами — это такие иммунные клетки в организме, следующие простому принципу: если что-то облеплено антителами, значит это что-то плохое, надо это убить.

— А эти вредные лимфоциты, они так и продолжают так всю жизнь у человека производиться? И надо все время принимать лекарство, чтобы макрофаги их поедали?
— Это сложный вопрос. Т-лимфоциты производит тимус (от него и буква «Т» в их названии) - такой орган чуть повыше сердца. Активность тимуса с возрастом очень сильно снижается. И даже если клоны вредного лимфоцита будут заново произведены, не факт, что они повторят ошибку.
Тем не менее, опасность их воспроизведения существует. Кроме того, довольно трудно с использованием этого препарата полностью уничтожить все клетки таких клонов. Какие-то могут спрятаться и выжить. Поэтому в рамках клинических исследований наши пациенты получают его 2-3 раза в год. Мы пока до конца не уверены, но может быть, через несколько лет можно будет от терапии отказаться, и эти клоны заново не возникнут. Посмотрим, — такого опыта у людей пока нет.

— А что произошло с вакцинами от ковида, почему понадобилось вакцинироваться много раз, и все равно вакцины не давали абсолютной защиты?
— Вирус быстро эволюционирует, приспосабливаясь к нашему организму. Поэтому с вакциной сложно: пока ее делали, вирус уже изменился. Эти изменения очень сильно ускорило то, что мы искусственно создали популяции, в которых половина людей провакцинирована, а другая — нет. Получился такой идеальный котел, когда вирус создает свои новые разнообразные варианты в большой популяции невакцинированных людей, а они все время пытаются заразить вакцинированных, поскольку встречаются. То есть вирус постоянно ищет пути, как преодолеть вакцину. Эту проблему предсказывали, но избежать ее не удалось.

— И от гриппа создать вакцину, защищающую раз и навсегда, не удается.
— С вирусом гриппа еще сложнее: он заражает не только людей, но и еще огромное количество других млекопитающих и птиц. Кусочки геномов разных вирусов гриппа все время перемешиваются, поэтому трудно предсказать, каким он придет в следующем сезоне.
Вакцина от гриппа должна содержать антитела, которые распознают разные штаммы вируса гриппа. Но сделать антитело, которое распознало бы разные штаммы, сложно. В разных инфекциях встречаются консервативные участки, связанные с их самыми базовыми функциями. Но вирусу «не нравится», что в его структуре есть такие консервативные участки, неизменные во всех штаммах. Ведь их можно распознать одним и тем же антителом, – такие штаммы легко обнаруживаются иммунной системой и в итоге вымирают. Чтобы этого избежать, вирус нарочно подсовывает нашей иммунной системе такие липкие, приятные и интересные ей участки — и вот они как раз у каждого штамма свои. В итоге иммунная система не формирует к вирусу гриппа антител широкого спектра действия.
Но можно сделать искусственную вакцину, которая бы показывала нашей иммунной системе консервативные участки, совпадающие у разных штаммов вируса гриппа. Теоретически это возможно, но пока такой вакцины еще нет.

— Давайте вернемся к началу нашего разговора. Я так до конца и не понял, почему одни люди болеют аутоиммунными заболеваниями, другие не болеют?
— В значительной степени это просто случайность. Один из близнецов может заболеть аутоиммунным заболеванием, а другой нет. Подверженность аутоиммунным заболеваниям может быть связана с тем, в каком возрасте какие инфекции и стрессы мы перенесли. Инфекция пытается запутать иммунную систему, чтобы ее было сложнее уничтожить, и подталкивает ее к тому, чтобы совершить ошибку. Возможно, в том числе по этой причине инфекция может послужить причиной возникновения аутоиммунного заболевания. Но такие заболевания часто возникают и просто потому, что какие-то молекулы вируса и нашей клетки оказались похожими, и лимфоцит-клон, возникший для атаки этого вируса, атакует наши собственные клетки.

— Мне попадалось на глаза исследование, в котором младенцам давали попробовать разные типичные аллергены типа арахисовой пасты, и потом оказалось, что у них возникало меньше аллергий.
— Да, есть много данных, подтверждающих, что факт взаимодействия с разными антигенами в первые месяцы и годы жизни после рождения важен для того, чтобы иммунная система познакомилась с окружающей средой и натренировала клоны памяти, которые будут помнить, что это нормально, и с этим не нужно ничего плохого делать.

— Это же сразу располагает к определенной педагогической стратегии…
— Попробуй то, попробуй это? Думаю, что в первую очередь это располагает к тому, чтобы отказаться от панически стерильного обращения с детьми. В современном мире мы ведь получили уникальную возможность, которая раньше никогда не существовала: окружить ребенка практически полностью стерильными предметами. Мы вроде бы его защищаем от инфекции таким образом, и инстинкт велит заботиться о чистоте, это хорошо и правильно. Но все хорошо в меру — все-таки разумным и здоровым видимо является подход, при котором вы даете ребенку познакомиться с окружающей средой, и это особенно важно в первое время после рождения. Это не значит, конечно, что надо его окунать в грязь и срочно знакомить со всеми возможными инфекциями.
А после первых нескольких месяцев жизни иммунная система переключается на более жесткую оборону, и активней реагирует на потенциальные угрозы. Видимо, по этой причине некоторые вакцины плохо работают у новорожденных детей: их иммунная система еще очень толерантно настроена ко всему новому. Поэтому младенчество — в то же время и опасный период. Нужно соблюдать осторожность, но разумное знакомство с пищевыми и воздушными аллергенами необходимо именно в этот период. Есть исследования, которые показывают, что у детей, выросших в деревне, аллергий значительно меньше, чем у городских.

— Мне очень понравилась метафора, что адаптивный иммунитет — это такая когнитивная система, еще один вид памяти или даже интеллекта, принимающего решения. А вот взаимодействует ли этот «разум» с нашей нервной системой? Например, астма вроде бы аутоиммунное заболевание, но ведь часто возникает в результате стресса, психотравмирующей ситуации. Как это происходит?
— Это пока крайне плохо изучено. Известно, например, что регуляторные лимфоциты прямо сидят на окончаниях нейронов. То есть, они могут взаимодействовать, передавать какую-то информацию. Аутоиммунные болезни бывают связаны с какими-то психиатрическими симптомами. Например, при рассеянном склерозе часто возникает депрессия. И наоборот, одно из лекарств от псориатического артрита дает антидепрессивный эффект.
Но пока понимания мало. Очевиден только факт, что взаимодействие между иммунной и нервной системами безусловно есть. Причем в обе стороны: и нервная система воздействует на поведение иммунных клеток, и иммунные клетки пытаются что-то рассказать нашей нервной системе.

— О чем мечтают иммунологи? На что мы можем надеяться лет через 20?
— Думаю, в перспективе двадцати лет в иммунотерапии появятся методы сброса всех этих застарелых ошибок иммунной системы, то есть методы ее омоложения. Это поможет снять груз воспалительных процессов в организме, снизить частоту онкологических заболеваний, потому что воспалительные процессы лежат в их основе.

— И груз старения? По крайней мере, частично.
— В значительной степени, да. В нашем организме существует две разных причины старения. Есть общая продолжительность жизни, которая нам отведена в рамках программы нашего созревания, развития и истощения. Видимо, порядка 110 лет. Если бы иммунная система не совершала ошибок, мы бы все жили примерно до 110 лет и были бы здоровыми, как слепыши, а уходили бы тихо и без мучений.
Такую иммунную систему эволюция пока не смогла для нас разработать. Но, может быть, она создала для этого иммунологов.

— Статья в Википедии про вас начинается с того, что вы не только ученый, но и детский писатель. Как так получилось?
— Довольно случайно. Я читал дочке «Говорящий свёрток» Джеральда Дарелла. Это фэнтези, очень милое, совсем детское фэнтези. Книжка оказалась прикольная, залипонистая.
Дочка спрашивает: «А что дальше?» А дальше ничего, всё закончилось. В этот момент у меня и возникла идея написать продолжение. Казалось, я это сделаю месяца за два.
Но это заняло четыре года. Каким адским трудом оказалось написать тоненькую детскую книжку! Я работал над каждой фразой, хотелось максимально остаться в русле повествования Дарелла, как если бы он сам писал продолжение.
За это время дочка выросла… Она все равно с интересом послушала, но уже так, на излёте. Все-таки книга для совсем маленьких.

— Нравится ли вам быть профессором Сколтеха? Чего тут не хватает?
— Я уже 7 или 8 лет здесь преподаю, но кажется так и не почувствовал себя профессором. До сих пор себя ощущаю юным аспирантом или завлабом. В Сколтехе я учу студентов, и мне это доставляет огромную радость.
Чего здесь не хватает? Общежития, чтобы студентам было где жить, но оно вроде строится. Не хватает парковочных мест для профессоров, они предусмотрены в основном для чиновничьей братии. В целом — очень надеюсь, что Сколтех будет продолжать существовать как площадка, на которой жива идея международного взаимодействия и развития науки в планетарном масштабе.